中国卵巢癌30年来首个靶向药奥拉帕利国内获批

今日，奥拉帕利（Olaparib）正式在中国上市，批准用于铂敏感无论 BRCA是否突变的卵巢癌。

奥拉帕利先前已被美国FDA批准用于复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，以及携带BRCA基因胚系突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。

它是首个、也是唯一获批用于治疗转移性乳腺癌的PARP抑制剂，也是目前唯一获批用于卵巢癌领域外的PARP抑制剂。

奥拉帕利获批上市， 填补了国内卵巢癌靶向治疗的一大空白。

适应证及不良反应

美国FDA批准奥拉帕利用于：

● 已接受过≥3次化疗的BRCA突变晚期卵巢癌患者；

● 化疗后疗效评价为CR或PR的复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗；

● 携带BRCA胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌，以及HR阳性的已经进行过内分泌治疗或不适合内分泌治疗的患者。

用法用量：

● 胶囊规格推荐剂量400mg/次口服，每日2次。

● 片剂规格推荐剂量300mg/次口服，每天2次。

副作用：

● 常见的副作用是贫血、恶心、疲乏、呕吐、鼻咽炎/上呼吸道感染/流感、腹泻、关节痛/骨骼肌疼痛、味觉障碍、消化不良、头痛、食欲减退、便秘及口腔炎。

● 严重的副作用包括骨髓增生异常综合征/急性骨髓性白血病和肺炎进展。另外，还可能有胎儿毒性，所以患者在用药期间应注意避孕和避免哺乳。

PARP抑制剂原理

PARP，全称叫聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，是一种DNA修复酶，参与DNA的修复过程。

PARP抑制剂（PARPi）就是让这些修理工没法正常工作，DNA的损伤得不到修复，细胞就会死亡。PARP抑制剂就是通过这种方式来抑制癌细胞。

PARP抑制剂与BRCA基因

除了PARP，BRCA基因同样可以修复受损DNA，这是正常的细胞的双保险机制，意味着即使PARP抑制剂破坏了其中一重保险，另一重仍然可以工作，所以细胞不会死亡。

而具有BRCA基因突变的卵巢癌或乳腺癌细胞，BRCA这个修理工已经不能正常工作，使用PARP抑制剂后，双保险被彻底破坏，癌细胞的DNA就无法修复了。

这就是PARP 抑制剂+BRCA 基因突变的“合成致死”效应（当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡）。

利用“合成致死”效应，PARP抑制剂能在BRCA突变的肿瘤患者身上发挥更大疗效。

虽然PARP抑制剂通常与BRCA突变联系在一起，但它对其它肿瘤也可能产生疗效。例如HRR缺陷的肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。

其他研究

2018年ASCO上报告了奥拉帕利联合替莫唑胺治疗小细胞肺癌的单臂I/II期临床试验结果， I/II期总反应率为41.4%，给予患者II期临床参考用药量时总反应率40%；II期研究的中位无进展生存期PFS为2.8个月，中位总生存期OS为7.3个月。以上试验结果显示出这个治疗方案一定的抗肿瘤活性。