哈佛医学院最新研究!找到了激活T细胞对抗癌症的关键

点击:335 添加时间:2018-11-13 15:31:00 信息来源:

在短短几年内,CAR - T细胞和其他过继性T细胞疗法已成为最有希望的癌症免疫疗法之一。 但即使这些药物证明自己可以抵抗多种形式的白血病和淋巴瘤,甚至可能是某些实体肿瘤,但关于它们如何起作用的基本问题仍然没有完全解决。


《免疫》杂志今天在网上发表的一项研究显示,丹娜法伯癌症研究院、哈佛医学院、范德堡大学的科学家和其他机构的同事们展示了免疫系统中的T细胞是如何对外界信号做出反应,并激活这些细胞来攻击癌变、感染或其他病变细胞的。这项研究的作者说,这项研究基于15年的艰苦工作,重建和组装信号处理机制的关键组成部分,可能有助于研究人员根据个别患者的需求微调T细胞疗法。





T细胞的表面布满了被称为T细胞抗原受体(TCRs)的结构,它们在体内巡逻,寻找感染或其他疾病的迹象。当它们巡逻的时候,它们的TCRs锁定在一些蛋白质上,这些蛋白质被称为抗原,存在于人体其他细胞表面的蛋白质结构上。抗原显示细胞是正常的还是患病的。如果一个细胞患病,这些蛋白位标记被识别为外来T细胞打开或激活,杀死患病细胞。


CAR - T细胞疗法中,患者的数十亿T细胞被移除,并被改造成一种名为嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,简称CAR - T细胞)的结构,这种结构能够识别并锁定癌细胞。结果产生的CAR - T细胞——本质上是普通T细胞的高性能版本——被注入病人体内,在那里它们开始对抗肿瘤细胞。其他的TCR免疫疗法使用基因工程T细胞,使用自然的TCRs而不是嵌合受体来靶向特定的肿瘤细胞抗原,也称为新抗原。值得注意的是,在每一个健康的人体内,都有数十亿个不同的T细胞,每个细胞都携带着独特的TCRs,它们共同能够识别患病细胞的无数抗原。




“虽然CAR - T细胞,以及一般的T细胞,在识别和杀死肿瘤细胞方面通常是有效的,但是TCR工作的确切机制还不清楚,该研究的主要作者、丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院的Kristine Brazin博士说。当受体与肿瘤抗原连接时产生的信号是如何通过细胞膜传递到细胞内部并导致细胞活化的?


回答这个问题需要深入研究TCR的复杂之处。受体不是一个刚性的、无缝的物体,而是由八个不同的亚单位组成,它们可以随着TCR的运行而移动,甚至以高度编排的方式将一个亚单位对从另一个亚单位对分离开来。

TCR最突出的特征是两个长组件,称为αβ,它们对于每个单独的T细胞是独特的,并且像细胞膜中的钳子一样延伸以捕获特定的细胞抗原。除了αβ之外,还有六个其他CD3亚基共同参与了特异性钳子检测到抗原的T细胞信号传导。科学家清楚地了解了从细胞表面上升的TCR部分,但对T细胞膜中受体的固定部分知之甚少。




Brazin和她的同事们专注于TCRα区域。利用核磁共振技术,他们确定了植入膜中的TCRα切片的结构。这里出现了惊喜。我们的假设是,这个被称为跨膜段的区域一直是直的,”Brazin提到。然而,我们发现它有时会弯曲成L形。

当被弯曲成L形时,这个部分主要停留在细胞膜内。它像一根柔韧的吸管一样向上伸直,一端插入细胞内部。


“我们想要理解为什么这个部分有时在膜中嵌入得如此浅——呈L形,”Brazin提到。我们试着把它弄直。


为了做到这一点,她和她的同事们制造了两种蛋白质残基的突变体,它们附着在跨膜段的两侧。其中一个叫做Arg251的残基发生了突变,使得这个片段在细胞膜上的嵌入程度略微增加。另一种病毒Lys256发生了变异,使它变得更加深陷其中。研究人员还发现了其他的残基来调节弯曲型和直型之间的相互转化,而直型则进一步伸出细胞膜。


然而,正是在细胞的表面,这种弯曲和不弯曲造成了最大的不同。当跨膜段为全L型时,紧贴侧的CD3亚基。当它稍微放松时——比如Arg 251发生突变时——紧张度就会放松一点,T细胞就会进入激活的早期阶段。当它完全浸入细胞膜时,与CD3的间隙进一步扩大,T细胞进入活化后期,准备攻击肿瘤细胞。


Brazin:“跨膜片段和CD3亚基之间的连接越松散,T细胞激活状态越高。我们的研究结果表明,在T细胞运动过程中,TCR与抗原相互作用的机械力通过削弱跨膜段与CD3的连接而启动T细胞激活。


研究人员说,这一发现表明,小分子药物或基因工程方法可以根据个体患者的需要,调节T细胞对癌症或其他非恶性疾病的攻击强度,从而扩大或缩小跨膜段和CD3之间的空间。




这项研究代表了多学科基础科学的成功,解释了涉及抗原识别的生物制剂如何通过T细胞膜启动TCR信号转导,具有未来转化影响的潜力,该研究的资深作者,丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院首席免疫生物学和医学教授埃利斯Reinherz,医学博士Kristine Brazin这样的特殊科学家,孜孜不倦的坚持、专注和智慧,需要十多年的研究才能解开这个谜团。他补充道。


原文链接:https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2018/study-uncovers-key-parts-of-mechanism-for-activating-t-cells-to-fight-cancer-and-other-diseases/

 


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